Muzeum Okręgowe w Lesznie powstało w 1947 r. jako samorządowe Muzeum Ziemi Leszczyńskiej. W 1950 r. zostało upaństwowione. Do 1957 r. Muzeum zajmowało pomieszczenia zabytkowego ratusza, w latach 1962–2021 dawną pastorówkę kościoła pw. św. Krzyża przy pl. Jana Metziga 17. Od 1962 r. do dziś zajmuje sąsiednią, XIX-wieczną kamienicę, położoną przy pl. Jana Metziga 16. W latach 1993–2005 Muzeum posiadało także dawny dom przedpogrzebowy na cmentarzu żydowskim – tam ulokowany był Dział Judaistyczny. Od 1993 r. jeden z budynków Muzeum mieści się w dawnej synagodze przy ul. G. Narutowicza 31 – tu znajdują się wystawy stała i czasowe. Od 1999 r. Muzeum jest instytucją kultury samorządu województwa wielkopolskiego.
Obecnie trwają prace mające na celu powstanie nowej siedziby Muzeum, która zlokalizowana będzie na terenie nieruchomości dawnej Leszczyńskiej Fabryki Octu u zbiegu ul. Bolesława Chrobrego i Alei Jana Pawła II. W zbiorach muzeum znajdują się m.in.: obiekty dokumentujące historię Leszna i regionu, kolekcja malarstwa polskiego przełomu XIX i XX wieku, portrety trumienne, malarstwo portretowe.
